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据ScienceDaily于2026年9月24日报道，奥地利科学院CeMM分子医学研究中心联合牛津大学、魏茨曼科学研究所和邓迪大学的研究团队，发现一种已有70年历史的白血病药物6-硫鸟嘌呤（6-TG）的分子作用机制远比过去认知复杂。研究指出，一种名为NUDT5的蛋白通过非酶活性的“分子支架”功能，左右了癌细胞对该药物的敏感性，这或能解释为何患者对同一治疗反应迥异。
街头见闻NUDT5蛋白的意外角色
长久以来，临床医生知晓6-TG能有效治疗某些白血病，但其精确的细胞作用靶点一直迷雾重重。2025年发表在《科学》杂志上的前期工作已揭示，NUDT5不仅具有经典的酶催化活性，还能作为一种物理支架，协助组织细胞内的代谢网络。然而，当研究团队试图测试NUDT5是否通过其酶活性影响6-TG疗效时，结果却大出意料。
网络热议“我们最初以为NUDT5会通过其酶活性来影响6-TG。”论文共同第一作者、CeMM的Tuan-Anh Nguyen说，“但实际上，抑制酶的活性对药物反应几乎没有改变。真正起作用的是蛋白本身是否存在。”
网友热议靶向蛋白降解技术揭开隐藏功能
为了区分“酶活性”与“蛋白存在”的不同作用，研究团队采用了前沿的靶向蛋白降解策略。他们开发了名为dNUDT5的高选择性降解剂，能够引导细胞将NUDT5蛋白彻底清除，而非仅仅阻断其酶催化位点。
网络红人“我们建立了一个细胞平台来加速NUDT5降解剂的发现。这个平台最终指导了药物化学工作，成功制备出活性最强的降解剂dNUDT5。”共同第一作者、牛津大学的Anne-Sophie Marques说。这项化学工作由牛津大学的Huber实验室主导，他们同时合成了仅能结合但不导致降解的对照分子。
网红八卦随后，研究团队将这些降解剂与传统的NUDT5酶抑制剂进行了对比实验。结果泾渭分明：仅抑制酶活性不影响6-TG的毒性；而一旦将NUDT5蛋白从细胞中降解，细胞竟对6-TG产生了显著的耐药性。
| 干预方式 | 对NUDT5的影响 | 6-TG细胞毒性变化 | 关键发现 |
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| 传统酶抑制剂 | 阻断催化活性 | 无显著变化 | 酶活性不是关键 |
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| 靶向蛋白降解剂dNUDT5 | 清除蛋白整体 | 细胞存活率提高 > 10倍 | 蛋白“存在”是决定因素 |
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| 基因敲除（CRISPR） | 消除蛋白表达 | 亦产生耐药性 | 验证降解剂结果 |
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实验数据显示，5种白血病细胞系在NUDT5降解后，对6-TG的耐药性均呈剂量依赖性增强。
与NUDT15的相反作用
研究还发现了另一个有趣的关联：NUDT5与另一已知影响硫嘌呤反应的蛋白NUDT15作用方向恰好相反。
“实验结果出来时，我们立刻意识到dNUDT5以剂量依赖的方式保护细胞免受6-硫鸟嘌呤毒性——那一刻非常激动。”论文共同第一作者Ludwig Bauer回忆。
失去NUDT15会使细胞对6-TG更敏感，而减少NUDT5则使细胞更具耐药性。这提示两种蛋白虽然同属NUDIX水解酶家族，却通过不同机制在相反方向上调节药物应答。
临床意义与个体化治疗前景
尽管这一发现尚不能直接转化为新疗法，但它提供了一个全新的视角来理解6-TG疗效差异的根源。传统药物开发往往聚焦于抑制酶活性，而本研究证明，蛋白的非酶功能同样是不可忽视的调控节点。
“我们的结果表明，蛋白质拥有完全独立于其酶活性的重要生物学功能。”通讯作者、CeMM首席研究员Stefan Kubicek说，“通过移除NUDT5而非仅仅抑制它，我们得以发现一个隐藏的生物学层面，帮助决定细胞如何响应临床重要药物。”
据发表在《自然·通讯》的论文进一步证实，靶向蛋白降解技术能够揭示那些传统抑制剂“看不见”的生物学功能，为研发更精准的个性化治疗策略提供了新思路。
FAQ
Q1: NUDT5蛋白是如何影响6-TG药物反应的？
A1: 研究显示NUDT5通过其非酶活性（作为分子支架）来调节细胞对6-TG的敏感性。当蛋白存在时，细胞保持对药物的正常毒性反应；一旦蛋白被降解或清除，细胞便会发展出耐药性。其精确的分子支架机制尚在深入研究中。
Q2: 这项研究对白血病治疗有什么直接意义？
A2: 目前尚未带来新药，但它解释了为什么不同患者对同一6-TG治疗方案反应差异巨大——可能是患者细胞内NUDT5蛋白的表达水平或稳定性不同所致。未来可能开发基于NUDT5蛋白水平的检测手段，帮助医生提前筛选对6-TG敏感或耐药的亚群，实现个体化用药。
总结与展望
这项跨越70年历史的药物研究，借助靶向蛋白降解技术，意外发现了NUDT5蛋白的非酶功能在白血病药物6-TG应答中的主导地位。它不仅重塑了我们对经典药物的认知，更凸显了现代化学工具在揭示“隐藏生物学”中的无可替代的价值。随着机制细节的进一步阐明，NUDT5或将成为优化白血病治疗的重要生物标志物。
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ScienceDaily报道：NUDT5蛋白通过非酶活性影响已有70年历史的白血病药物6-TG的疗效。靶向蛋白降解实验显示，清除该蛋白可导致耐药性，而传统酶抑制剂无效。这一发现揭示了个体化治疗的潜在新靶点。
